由北京君和创新公益基金会、中国科学院大学校友会联合主办，主题为“和而不同，思想无界”的CC讲坛第60期演讲2024年6月22日在中国科学院大学（北京玉泉路校区）礼堂举行。来自中国医学科学院北京协和医学院中华医学基金会教授张宏冰出席，并以《颠覆，从罕见病到常见肿瘤等疾病的精准治疗》为题发表演讲。

　　以下为演讲实 录：

　　感谢CC讲坛的邀请，我们希望能够通过大家努力，创造一个更美好的世界。我们在中国第一座现代医学摇篮里面，我们做了一些工作。对我们临床上很罕见很困难的疾病做了一些探索。

　　为什么我们要研究这些疾病？研究罕见病？因为能够帮助认识我们常见的肺癌、肝癌、胃癌等等。由于这类罕见疾病怎么发生，怎么发展，用什么药物来治疗，当然也不是很了解。

　　我们有大概7000种罕见病，所以在过去这些年我们就想帮助大家认识这类疾病。能够帮助我们认识常见病。

　　我们的肿瘤跟全世界其他地方的肿瘤，比如说美国是不一样的。由于乙肝病毒这个携带者很高，我们有全球一半的肝癌。由于我们的生活习惯或者遗传因素，所以说综合这些因素，我们这些病人特别多，有中国的特色，而这些病在欧美也不多见，所以说他们不是太关注研究也很少。这样的话我们就存在说既是重大疾病，也存在缺医少药的问题。

　　以肝癌为例，这是我的研究这些年的重点，除了病毒感染以外，还有其他的因素存在。比如说黄曲霉素，比如说酒精，比如说马兜铃酸等等之类，它综合的因素加在一起的话，就导致部分病人可能发生肿瘤。因为它的肿瘤只有在很早的时候用手术切除，还是效果不错的。另外这是一个最著名的靶向治疗药物，叫索拉非尼，治疗下来30万，它延长的寿命可能有三个月。但是你们要看右上方的图的话，乙肝病毒的肝癌其实没有效果，那意味着什么？中国肝癌病人压根都没有这个受益，尽管花了30万根本没受益，所以说我们得精准找到它的靶点，用精准的药物来进行治疗，所以这是精准医学一个需求在这里。这个时机终于来了。

　　这个时代来了是因为在10多年前，由于 DNA基因测序的技术的开展起来了。然后我们能够很短的时间，用很少的钱，能够把几乎所有的基因改变都能够把它找出来一网打尽。这是我们在能够实现精准医疗的一个前提。我们能够有一个工具能够把这些突变的基因给它找出来，因为肿瘤是一个基因突变的疾病，还有遗传病，对吧！

　　这个是最近刚发表的一个研究报告，是上海的国家癌症科学中心王洪洋院士的团队发的一个报告。他们发现一类基因它平时是促进细胞增生的，但是由于基因突变以后，它能够过度活化，刺激细胞过度增生。另外一类基因是什么？平时是刹车，是让细胞别长得那么快，叫肿瘤抑制基因。但是它可能由于基因突变，然后丢掉了这个功能，这样导致阴阳失衡，细胞不受控的增生导致的肿瘤的发生和发展。

　　其中的遗传性肿瘤的基因对我们对疾病的认识非常重要，其中一个最有名的第一排的叫p53，它是在人类肿瘤这个里面突变率最高的。其实最开始发现他有遗传肿瘤发生的原因，就是因为这一类家庭里面他就有基因突变，从父亲母亲传到下一代，然后一旦有突变，然后他就发生肿瘤。这类肿瘤综合症有什么特点？它是由于突变引起在生殖细胞引起，所以说它可以传到下一个所有的细胞身体的每个细胞，然后这些这个突变的通常往往是一个基因突变，它跟环境因素没有关系，是基因突变引起的。由于它在每个细胞里面都有突变，所以说它就会在各个器官发生肿瘤，甚至在娘胎里面就发生肿瘤，没有出生肿瘤就发生了。它由于是个单个基因改变，所以说它的发病机制是比较单一的，然后对药物的反应也是很一致的，要么有效，要么就没有效。

　　但反过来说，我们后天的所谓的常见的肿瘤，比如肺癌，比如说肝癌是体细胞发生的变异。所以说它只在某一个细胞里面发生，比如在肺上有一次吸烟，它就在肺部发生这个肿瘤，所以说由于吸烟还有其他的一些因素等等，最后复杂的一些环境因素的影响，它发生肿瘤了，但这个过程一个漫长的过程。所以说为什么肿瘤是在老年人才发生，是因为突变环境因素的改变等等，它需要有一个漫长的过程，而不是这个一下就可以发生的。因为他每个人突变可能都不一样，然后所以你用同一个药物，当然效果它不一样对吧？这就不奇怪。

　　好，我们对肿瘤认识开始在什么地方呢？我一个老师病理老师叫皮特诺威尔，他是在六十年代的时候，他跟叫David Hungerford研究生，他们两个合作就研究一类罕见的白血病，叫慢性粒细胞白血病。他就发现它的染色体少一点，你看22号一个小的染色体，他们因为是学校在费城，所以说叫费城染色体。他们重大贡献在什么地方？他们指出小染色体也就是说染色体的改变是跟这类恶性肿瘤的发生发展有一个因果的关系。我们以前一直都不知道肿瘤怎么发生的，后来我们就知道肿瘤是一个基因改变的疾病。在这个基础上，其他科学家就发现，它其实是产生一个融合的基因，叫bcr-abl。我后来在哈佛的时候研究过bcr-abl。它促进细胞的增生，导致肿瘤的发生发展。然后，后来药厂就发现有一个小分子药物能够结合在融合蛋白上面，然后使它的失活。是不是能够治疗这个病？这类分子现在变成很有名，叫格列卫。

　　回到遗传性肿瘤综合症，那么其中有一类基因的话叫BRCA1或者BRCA2，我当年博士论文就是研究基因突变会遗传到下一代，而下一代发生肿瘤的可能性多大？至少50%。就发现如果说我们把卵巢给它切掉以后，这些病人基本上她就不怎么发生乳腺癌或者说卵巢癌了，所以说预防性的治疗效果很好。这种疾病也带来另外一个疗法，就是因为如果是干预 DNA修饰细胞损伤，也会帮助这类肿瘤细胞死亡。这个病人活的时间更长一点。当时我在哈佛做博士后的时候，他们做了一个临床实验，就用一个抑制剂叫EGFR抑制剂来治疗肺癌，结果失败了。

　　当时也不知道为什么，后来通过测序才发现是什么，你看在右边的白人，因为在美国主要是白人，他们的突变的话是EGFR突变能力实际上是非常低的，你看5%~15%。所以说少数这个病人才会有突变，当然是效果不好，但是反过来他们治疗亚洲的病人就效果特别好。经过一测序发现为什么？是因为一半的病人是都有突变。

　　我们下面讲一个跟我自己有直接相关的，我们亲身经历过的一类疾病叫结节硬化症。这一类疾病它是什么？它是突变以后功能实现了功能，然后导致了各个器官发生肿瘤，在大脑、在心脏、在娘胎里面就可以发生肿瘤。有个基因叫TSC1。它正常时候是抑制这个细胞增生的。它怎么抑制细胞增生？它是通过抑制一个酶叫mTOR酶抑制，来通过把它给压下去，然后来控制细胞的增生，不至于让细胞的过度增生。一旦突变了以后，也就肿瘤抑制基因的功能消失以后，然后mTOR就过度活化，就导致了细胞的代谢增强，然后导致了肿瘤的发生发展。所以当时我们提出来用mTOR抑制剂——雷帕霉素来进行治疗，它有什么功能？

　　它是逐级细胞增殖的，只要有足够的营养。足够的吃得饱的话， mTOR就过度活化了。它就会造成肿瘤、老年痴呆、心脑血管疾病等等这些疾病。好在这个基础上，美国有个现在美国排名第一的医院儿童医院，叫辛辛那提儿童医院。他们有两个大夫就开始做临床实验，效果还是真不错用。这个证明我们当时的提出假设还是不错的。然后我来到协和，我们开始在这方面，因为中国那个时候就几乎对急性结节性硬化症就没有什么认识，药物也不知道用什么。

　　顺便说一下，我们这类疾病这些病人可能比美国的病人治疗效果更好，大家可能不一定相信，是因为第一个我们是请了全球最好的大夫来到北京协和等等这些医院，上海儿科医院等等，我们最好的大夫来治疗，还是说我们用药不一样，我们用什么？我们用的是原始的雷帕霉素，而美国的这个病人多半用是什么？用一个改装的药物。所以说我们正式改变了临床实践，然后已经成为了一个常规的用药的方法。

　　好，我们说了半天都是罕见病，我不一定碰上。跟我有多大关系，我就是想跟你真有关系。

　　你看我们前面看的图 B，它是一个罕见病，但是实际上我们在临床上，在常见病里面就会找到它们的影子。我们怎么知道？是因为我们通过基因测序，通过在中国开这样学术研讨会，我们能够推动中国基因测序技术的开发和应用，我们也通过借助于第一次把全球的结节硬化症这个研究大会办到中国来，通过一个比较重要的信号传导通路能够认识这个疾病。

　　这个故事发生在美国的纽约，马特是一个很有名的肿瘤研究中心，他们当时做一个临床实验，通过基因测序肿瘤组织基因测序发现，精准的找到靶点，进行相应的靶向治疗，效果就很好，也是美国政府的一些研究机构，就把它作为一个典范，推荐给当时任的美国总统奥巴马，然后奥巴马就开启了精准医学的研究计划。自从他们提出来以后，这个来遍了全球，包括中国也开展了相应的精准治疗研究。

　　回到肝癌，肝癌我们后来发现中国这个也科学家们发现了肝癌的病人其实有TSC相关肿瘤，这个比例挺高的，高到多少？15%左右。你想如果说我们能够把这些病人通过找出来以后，基因测序，然后根据这个药物治疗应该效果不错的。可惜到现在没做，为什么呢？有一类也是比较罕见的肿瘤是在儿童发生的肝癌叫肝母细胞瘤。肝母细胞瘤它的突变是什么？基因突变，然后进行基因检查，几乎所有的病人都是有一个基因突变叫CTNNB1。它产生的蛋白质中文叫β-连环蛋白，然后突变非常高，它突变的特点就是活化了，就活性增强了。这是儿科的，如果说成人你去做基因检测就发现的话有显示是22%的病人都是有突变的。我们就说各位这个是很重要吗！我们从罕见的儿科肿瘤到常见的普通的肝癌，然后我们就做了一系列的研究，我们就发现基因活化了以后，导致细胞内发生一些代谢的增强，导致了DNA合成的增强。如果说我们把通路把它环节各个击破以后，就能够治疗肿瘤，这个是在动物层面上研究的。然后我们希望能够很快在临床做实验，然后让30%的肝癌的病人能够受益。

　　这个是我们当时发表以后，新华社做了报告，当天50万人以上点赞和看，这个是因为大家对此很期待，因为肝癌确实没有到目前为止，没有一个真正的靶向药物，我们把所有的现在有的临床上有的那些化疗药物做了一个筛选，发现有一个药物叫甲氨蝶呤的，它对这一类叫β-连环蛋白活化的这种肝癌的效果就非常好。因为这是个老药，所以说我们认为我们可以很快在临床上采用。只要我们找到有β-连环蛋白的突变的30%的病人，我们就应该用这个药物来进行治疗，所以这是我们对这个病人有很大的期待。比如说肠癌、结直肠癌，把子宫内膜癌都有，所以说我们不光是对肝癌的认识，帮助肝癌的病人，我们也对其他的肿瘤病人也是有帮助的。但是不是所有的肺癌的病人前面也提到它是有效的一个药物，因为它是每个人都不一样。所以说我们知道通过基因测序就发现有不同的基因突变存在同一个肿瘤，比如说肺癌，比如说肝癌，这样的话我们对同一个病同一个肺癌，我们治疗方法是不一样，叫同病异治。

　　另外一个方面同一个基因，我们就提到CTNNB1，它不光是在肝癌出现，它在子宫内膜癌出现，只要有同样的突变，我们就用同样的治疗方法来进行治疗，所以这叫做异病同治。因为我们能够通过基因测序能够了解它。好！这是一个普遍的普世的帮助。

　　另外我们就想说给我们这个研究还发现了啥？这是一个偶然的现象，偶然的发现这个就像当年青霉素也是个偶然的，这个是我发现是什么，是因为我们在培养细胞的时候发现结晶硬化症缺这种基因缺失的细胞，它特别容易变黄。产生大量乳酸，消耗大量葡萄糖右手边的，并且是在有氧的情况下叫有氧糖酵解。因为我们知道它是受m掌控的，加上m抑制剂，它酵素就能够把它反转过来，所以我们就知道mTOR能够活化导致幽暗糖尿碱也叫沃格效应，是因为当年被德国科学家沃格格发现了，好这跟临床有什么关系？

　　我们知道临床上有个技术，这个叫PET-CT技术，拍CT技术的原理就是利用肿瘤细胞它摄取大量的葡萄糖，所以说临床上大夫就用什么？一个同位素标记的葡萄糖，然后打到体内，然后去看它被谁摄取富集的，你看肝脏里面有几个亮的这个地方，就是肿瘤治疗以后，它这个亮的地方就消失了。

　　所以说拍CT是能够帮助我们临床上找到这个肿瘤，然后能够监视这个肿瘤，它是有转移没有转移，然后有什么进程，非常好的非常强大的诊疗这样的方法。然后他最后回到临床上，它有什么意义？利用有氧糖酵解来完成的糖酵解，这是一个肿瘤特有的一个现象，肿瘤代谢的一个最著名的一个特征性的改变。我们就发现mTOR活化了就能够导致它。所以说我们就知道肿瘤代谢异常的关键是什么？

　　一个我们研究的酶叫mTOR雷帕霉素白蛋白它是怎么完成，它是能够上调一个7花样因子，因为这个花样因子是在缺样的时候才出现，只要但是只要是在m图活化的话，它就能够产生它不管缺氧不会缺氧，所以说它就能够模拟缺氧的情况下，能够导致一些糖酵解激酶的过度活化，糖尿激酶过度化后，它当然是导致糖酵解的发生发展。糖酵解发生发展有什么意义？它是促进细胞的增生。如果说我们把糖酵解给它抑制以后，这个肿瘤就能够被抑制，所以说它是一个肿瘤治疗一个新的治疗策略。

　　所以我们正在做这方面研究，从一个非常罕见的疾病，我们希望能够活的时间更长，活得更健康。现在我们知道每个人是不一样的，是因为没有一两片叶子是一模一样的，人也不可能是一模一样。所以实际上我们每个人得的病都有可能不一样，我们每个人都可能是罕见病。这样的话我们关注罕见病也是关注我们自己。这样的话我们只要我们基因测序做到位的话，然后用不同的药物来进行治疗，所以说我们也叫个性化的治疗。

　　我们希望通过这些努力，把真正的精准医学能够把它开发出来，让病人能够受益。这就是真正的叫精准医学！我们真正达到这一点，我们还有漫长的路。我们希望大家一起努力，共同努力来迎接美好的明天。谢谢大家！

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